화학의 발달에 의해 만들 수 있는 화합물의 종류가 급증하고 생물학의 발달로 인해 단백질의 기능이 밝혀짐에 따라 약물 표적이 급증하여 더이상 전통적인 방법의 약물 탐색으로 약물을 찾는 것이 비효율적이 되었다. 최근에 이를 극복하기 위해 HighThroughPut screening, LigandBasedVirtualScreening, StrcutureBasedVirtualScreening등이 연구되고 있다.

그 중에서 structure based virtual screeing은 수만개 이상의 compound가 들어있는 chemical database를 docking program 을 이용하여, compound 각각을 target receptor([Protein] or NucleicAcid)에 가상적으로 결합시켜 각각의 conformation의 결합에너지(bindinig free energy)를 통해 두 분자 사이의 가장 최선의 conformation을 구하고 다른 compound와 비교하여 실제 그 receptor와 잘 결합하여 inhibitory, antagonic or agonic effect 등을 잘 나타낼 수 있을 것 같은, lead를 찾아내는 방법이다. 이를 위해서는 conformation을 seaching하는 방법이 필요하고, 또한 각각의 conformation의 결합에너지를 정확히 계산할 수 있는 ConformationScoringFunction이 필요하다.

Seaching method

1. Systematic approach : 이미 주어진 위치와 구조의 compound를 기본으로 tortion이나 angle을 약간씩 변화시켜 최적화시키는 방법. 처음 주어진 구조와 위치에 의존적이며 결정적인 방법이다
   1. Rigid and anchor method; DOCK에서 쓰이는 방법으로 주어진 receptor의 negative image와 compound의 지정된 anchor를 maching시켜 rigid를 고정시킨채 나머지 bond를 움직여 설정된 anchor를 움직여 나가는 방법이다.
2. Stochastic approach : 주어진 공간 상에서 optimal conformation을 통계적인 방법으로 random하게 찾아내는 방법이다. 상대적으로 넓은 공간을 움직일 수 있으나 systematic approach보다 훨씬 dimension이 높다.

대표적인 Docking program

1. [DOCK]
2. FlexX : ligand의 comformation을 flexible하게 변화시키면서 receptor에 docking시켜 score를 계산한다. multiple ligand screening에 사용가능.

3. AutoDock : GeneticAlgorithm과 SimulatedAnnealing을 이용. 다음 version에 receptor flexible docking이 가능하다고 한다.

4. GOLD : GeneticAlgorithm을 이용하며 docking score를 비교할 때 reference로 잘 쓰인다.

3D Structure Viewer/Modeling Programs

1. [PyMol] : 강추

2. UCSF Chimera : SBDD를 하는데 많이 이용되는 docking program인 DOCK을 수행하기 위한 receptor를 preparation 해 주는 기능 포함. 강추

Etc.

Drug design을 하는데 있어서 고려해야 할 몇가지 들이 있는데, receptor와 ligand의 flexibility를 줄 수 있는 방법에 대한 연구가 주를 이루는 것 같다. 최근엔 binding energy를 보다 정확히 예측할 수 있는 방법에 대해서도 많은 연구를 하고 있는 것 같고.. 내 생각엔 ligand의 ionized form을 좀 더 많이 고려해야 하지 않을까 싶다. solvation되었을 때 ligand의 pKa가 어떻게 될지.. Prediction of pKa MarvinSketch -- [ghost]